Uutta tietoa vastasyntyneiden synnynnäisten sydänvikojen riskitekijöistä

Palattuaan vuonna 2017 post doc -jaksolta Stanfordin yliopistosta Yhdysvalloista Emmi Helle jatkoi Suomessa post doc jaksoa varten käynnistämäänsä tutkimusprojektia, jossa tutkitaan erityisesti sydämen vasemman puolen vikoja, kuten sydämen vasemman puolen vajaakehitysoireyhtymää (HLHS) ja kaksipurjeista aorttaläppää. Sydämen kehitys raskauden aikana on monimutkainen prosessi ja Helteen tutkimuksessa on pyritty tunnistamaan sydänvioille altistavia geneettisiä ja ympäristöön liittyviä riskitekijöitä. Tutkimuksella pyritään selvittämään sydänvikojen kehittymisen molekyylitason mekanismeja.  

Monimutkainen syntymekanismi

Synnynnäisten sydänvikojen ilmeneminen ja periytyvyys on monimutkaista eikä yksiselitteistä syytä sydämen rakennepoikkeavuuden syntymekanismiksi usein voida osoittaa. Perintötekijöillä tiedetään kuitenkin olevan merkitystä sydänvian kehittymisessä.

Yhden geenin vioista johtuvia sydänvikoja tavataan suhteellisen harvoin. Esimerkiksi NKX2-5-geenivarianttien on kirjallisuudessa raportoitu liittyvän suvuittain ilmeneviin eteisväliseinäaukkovikoihin (ASD), ja GATA4-variantteja on löydetty suvuista, joissa esiintyy kammioväliseinäaukkoja (VSD). Suvuittain esiintyville rakennevioille on kuitenkin yleensä tyypillistä heikentynyt läpäisevyys ja ilmiasun vaihtelevuus. Potilas on voinut perinyt molemmilta vanhemmiltaan useampia sydänvialle altistavia geenivariantteja, jotka eivät yksinään riitä aiheuttamaan sydänvikaa, mutta jotka yhdessä johtavat sairauden kehittymiseen. Toisaalta vian kehittymiseen saattavat vaikuttaa ympäristöön liittyvät riskitekijät sellaisilla yksilöillä, joilla on geneettisiä riskivariantteja.

Jos toisella vanhemmista on synnynnäinen sydänvika, jälkeläiselle periytymisen riski on 5–10 prosenttia. Samaan geenivarianttiin voi liittyä erilainen sydänvika eri perheissä tai jopa saman perheen sisällä. Sydänviat periytyvät jostain syystä selvästi useammin äidiltä kuin isältä. Tutkimusten mukaan periytymisriski vaihtelee myös sydänvian tyypin mukaan. Suurin periytymisriski on elinten poikkeavaan sijaintiin liittyvissä sydänvioissa, oikean ulosvirtauskanavan vioissa (RVOTO), vasemman ulosvirtauskanavan vioissa (LVOTO) ja valtasuonten ulosvirtausalueen vioissa.

Geenitutkimuksella lisätietoa syntymekanismeista 

De novo -geenivariantit, eli sellaiset variantit, joita ei esiinny potilaan vanhemmilla, aiheuttavat todennäköisesti merkittävän osan synnynnäisistä sydänvioista niissä tapauksissa, joissa kyseessä on yhden geenin aiheuttama sydänvika. Helteen tutkimuksessa noin 6 prosentilla HLHS potilaista löytyi NOTCH1-geenin variantti, jonka voitiin suurella varmuudella sanoa olevan syynä potilaan sydänvikaan. Puolessa tapauksista kyseessä oli de novo -variantti, mutta yllättäen noin puolessa tapauksista variantti oli peritty oireettomalta vanhemmalta. Geenivariantin läpäisevyys oli siis selvästi alentunut. Vastaavanlaisia tutkimustuloksia on raportoitu maailmalta. Myös Fallot’n tetralogian taustalta on hiljattain tunnistettu yhden geenin aiheuttamia vikoja. Tällaisia variantteja on löytynyt noin 10–15 prosentilta tutkimuskohorttien potilaista.  

Geenitutkimus, ja etenkin uusien tautigeenien tunnistaminen on työlästä. Kaikilla ihmisillä on uusia geenivariantteja ja suurin osa näistä on täysin harmittomia. Olennaista on löytää näiden varianttien joukosta ne, jotka ovat haitallisia. Jotta uuden geenivariantin voidaan sanoa varmuudella olevan yhteydessä potilaan sairauteen, vaaditaan solubiologisia tutkimuksia, joissa varmistetaan geenin taudinaiheuttamiskyky. Tällaiset tutkimukset ovat monivaiheisia ja kestävät useita vuosia. Helle tutkimusryhmineen on löytänyt sydänvikoja todennäköisesti aiheuttavan variantin sellaisessa geenissä, jota ei ole aiemmin liitetty synnynnäisiin sydänvikoihin. Ryhmä tutkii parhaillaan tämän geenivariantin taudinaiheuttamiskykyä seeprakalamallissa ja potilaiden ihosoluista tehdyissä sykkivissä sydänlihassoluissa. Tutkimustuloksia päästään julkaisemaan toivottavasti ensi vuoden puolella. 

Äidin terveyden vaikutus lapsen sydänvikaan 

Yksi merkittävimmistä synnynnäisille sydänvioille altistavista tekijöistä on äidin sairastama diabetes. Sekä I ja II tyypin diabeteksen että raskausdiabeteksen on todettu lisäävän riskiä vastasyntyneen sydämen rakennepoikkeavuudelle. Raskautta edeltävän ohjauksen on diabetesraskauksissa todettu edesauttavan hyvän sokeritasapainon ylläpitoa raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, mikä on auttanut vähentämään riskiä jälkeläisen rakennepoikkeavuuksiin. Hyväkään diabeteksen hoitotasapaino ei kuitenkaan poista kohonnutta riskiä kokonaan, sillä tutkimustulosten mukaan myös hyvässä hoitotasapainossa olevaan diabetekseen lisääntyy kohonnut jälkeläisen sydänvian riski.  

Helteen nykyisestä tutkimuksesta on saatu lisätietoa äidin sokeritasapainon merkityksestä synnynnäisen sydänvian riskitekijänä. Muutama vuosi sitten Helteen tutkimuksessa selvisi, että alkuraskauden aikana satunnaisesti mitat verensokeriarvot olivat keskimäärin korkeampia sellaisilla äideillä, jotka synnyttivät sydänvikalapsen terveen lapsen synnyttäneiden äitien arvoihin verrattuna. Tulos pysyi samana, kun analyysit toistettiin vain sellaisilla äideillä, joilla ei tutkimushetkellä ollut diabetesta. Tutkimus vahvisti äidin raskaudenaikaisen sokeritasapainon merkitystä sydämen kehityksessä myös sellaisilla äideillä, jotka eivät sairasta diabetesta.  

Helteen tutkimuksen mukaan myös äidin ylipaino ja lihavuus altistavat jälkeläisen sydämen rakennepoikkeavuudelle. Riski on sitä korkeampi, mitä merkittävämmästä lihavuudesta on kyse. Sitä, miten äidin diabetes ja ylipaino vaikuttavat sydämen kehitykseen tunnetaan vielä huonosti. Diabeteksen ja ylipainon tiedetään aiheuttavan jatkuvan lievän tulehdustilan, mikä saattaa haitata verisuonten seinämäsolujen normaalia toimintaa ja siten haitata kehittyvää sydäntä. Odottajan yksipuolinen ruokavalio ja foolihapon puute, erityisesti esiintyessään yhdessä, ovat myös tutkitusti riskitekijöitä sydämen rakennepoikkeavuuksien taustalla. 

Edellä mainittujen tekijöiden lisäksi äidin korkea verenpaine ja pre-eklampsia ovat riskitekijöitä vastasyntyneen synnynnäiselle sydänvialle. Myös odottavan äidin korkea ikä lisää riskiä lapsen sydänvikaan. 

Sydämen tärkeimmät rakenteet kehittyvät ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Perintötekijät ja erilaiset ympäristötekijät saattavat häiritä sydämen varhaista kehitystä aiheuttaen sydämen rakennepoikkeaman

Raskauden aikana käytettyjen lääkkeiden vaikutus sydänvian syntyyn 

Odottajan raskausaikana käyttämät lääkkeet ovat myös ympäristötekijöitä, jotka saattavat altistaa sikiön sydämen rakennepoikkeavuudelle. Paitsi äidin krooniset sairaudet myös äidin alkuraskauden lääkitykset saattavat vaikuttaa sikiön sydämen kehitykseen. Raskaudenaikaisista lääkityksistä talidomidi, tulehduskipulääkkeet ja mahdollisesti epilepsialääkkeet saattavat raskauden alkuvaiheessa käytettynä lisätä jälkeläisen sydänvikariskiä. Tiettyihin rakennevikoihin, kuten esimerkiksi aortan koarktaatio, pulmonaalistenoosi, perimembranoottinen VSD ja ASD, on yhdistetty äidin raskaudenaikainen verenpainelääkitys, riippumatta lääkkeestä, mutta tutkimuksissa ei pystytty sulkemaan pois sitä, että korkea verenpaine lääkityksen sijaan olisi lisääntyneen riskin aiheuttaja. 

Raskaudenaikaisesta alkoholinkäytöstä ja tupakoinnista on Helteen mukaan ristiriitaista tietoa. Kofeiinin runsaallakaan käytöllä ei ole tutkimusten mukaan ole sydämen rakennepoikkeavuutta lisäävää riskiä. Alkuraskaudessa sairastettujen infektioiden, erityisesti vihurirokko ja sytomegalovirusinfektiot sekä influenssa, on liitetty vastasyntyneen sydänvian riskitekijöihin. 

Rekisteritutkimusta synnynnäisen sydänvian ympäristötekijöistä 

Suomessa lasten rakenteellisten sydänvikojen leikkaushoito on keskitetty Uuteen lastensairaalaan, joten tutkijoilla on käytössä kansainvälisesti ainutlaatuinen valtakunnallinen aineisto. Tutkijoiden mukaan Suomi on geneettisesti kiinnostava alue. Täällä on kattavat terveydenhuollon rekisterit, ja Suomi tunnetaan niistä sekä korkealaatuisesta tutkimuksesta myös kansainvälisesti. 

Helteen tutkimusryhmä tekee rekisteritutkimusta, jossa selvitetään suomalaisten valtakunnallisten rekisterien avulla äidin raskaudenaikaisten sairauksien ja lääkitysten yhteyttä synnynnäisiin sydänvikoihin kansallisessa tutkimusaineistossa, joka käsittää kaikki Suomessa vuosina 2006–2016 syntyneet lapset ja heidän äitinsä. Sydänvikalasten terveyden lisäksi tutkimuksen kohteena on sydänvikalasten vanhempien terveys. 

Sydänvioille altistavien tekijöiden tuntemisesta apua 

Synnynnäisiä sydänvikoja todetaan noin yhdestä kahteen prosentilla vastasyntyneistä ja ne ovat yleisin vastasyntyneiden rakennepoikkeavuus. Sydänvikojen genetiikan tuntemus on vielä vähäistä, joten geenitestauksella ei yksilötasolla ole toistaiseksi suurta roolia yksittäin esiintyvien sydänvikojen diagnostiikassa ja hoidossa.  

Sydämen tärkeimmät rakenteet kehittyvät aivan raskauden alkuvaiheessa, jolloin odottava äiti ei vielä edes välttämättä tiedä olevansa raskaana. Sydänvioille altistavien tekijöiden tuntemisesta on apua raskautta suunniteltaessa. Raskautta suunnittelevien ja odottajien elintapaohjauksella voidaan pyrkiä vaikuttamaan odottavan äidin elintapoihin ja terveyteen, ja siten pienentää riskiä vastasyntyneen sydämen rakennepoikkeavuudelle. Lisäksi sikiön sydänvika voidaan tunnistaa jo raskausaikana riskiraskauksien tehokkaalla seurannalla, jolloin kyseiset synnytykset voidaan ohjata Uuteen lastensairaalaan, jossa on parhaat valmiudet sydänvian välittömään hoitoon. 

Emmi Helle (s. 1978) on tutkijalääkäri, jolla on monta yliopistotutkintoa ja arki puolison, kolmen lapsen kanssa. Hänet palkittiin toukokuussa Suomen Akatemian akatemiapalkinnolla tutkimustyöstään lasten rakenteellisten synnynnäisten sydänvikojen syntymekanismien selvittämiseksi. Hänen tutkimuksensa on edistänyt merkittävästi lääketieteellisen perustutkimuksen liittämisestä käytännön terveystavoitteisiin. Emmi Helle toimii tutkimuksen ohella erikoislääkärinä Uudessa lastensairaalassa ja parhaillaan hän suorittaa Kanadassa Hospital for Sick Children -sairaalassa perinnöllisten rytmihäiriösairauksien ja elektrofysiologian vuoden mittaista koulutusta. 

Helle on lääketieteen lisensiaatti Linköpingin yliopistosta Ruotsista vuodelta 2009. Seuraavana vuonna (2010) hän väitteli lääketieteen tohtoriksi Turun yliopistossa. Helteellä on lastentautien erikoislääkärin pätevyys vuodelta 2019, ja hän on juuri valmistunut lastenkardiologiksi. Helteelle myönnettiin dosentuuri Helsingin yliopistosta tammikuussa 2022. Näiden lisäksi Emmi Helle on kauppatieteiden maisteri. Hän toimi post doc -tutkijana Stanfordin yliopistossa Yhdysvalloissa vuosina 2015–2017. 

Artikkelin lähteet:

https://arkisto.acatiimi.fi/4_2018/17.php 

https://lastentautientutkimuskeskus.fi/tutkimus/sydan-ja-verisuonitaudit/emmi-helle/ 

sydanaani_1a_22_teema_netti.pdf